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Akut Chronisch Quellen
 
Stand: 03/2005
Bearbeiter: Nordrhein-Westfalen auf der Grundlage eines Entwurfs von Voss/Fraunhofer ITEM
Prüfung: Nordrhein-Westfalen
Endredaktion: Arbeitskreis Qualitätssicherung des NIS-Beirates der Länder
Stand: 05/2012
Status: geprüfte Fassung

Toxikologische Daten

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Akute Toxizität



LD 50 / LC 50
LC50 (ihl, Ratte): 13700 ppm (44000 mg/m³), 4h
LC50 (ihl, Ratte): 9536 ppm (31000 mg/m³), 6h
LC50 (ihl, Maus): 19000 ppm (61000 mg/m³), 2h
LC50 (ihl, Maus): 9980 ppm (32300 mg/m³), 7h

LD50 (oral, Ratten, 14 Tage alt): 3000 mg/kg
LD50 (oral, Ratten, junge erwachsene Tiere): 3300 mg/kg
LD50 (oral, Ratten, alte erwachsene Tiere): 4900 mg/kg

LD50 (dermal, Kaninchen, Meerschweinchen): >8260 mg/kg KG

LD50 (intraperitoneal, Ratte): 2940 mg/kg
LD50 (intraperitoneal, Maus): 300 mg/kg

[C -136 / ATSDR / 2007; C - 150 / EHC / 1993; C - 137 / AEGLs / 2009; C - 133 / RAR / 2008]

Akut toxische Effekte
Symptome nach Inhalation waren Ruhelosigkeit, Zittern, Muskelzittern, veränderte Atmung, Gleichgewichtsstörungen und Narkose. Pathologischer Hauptbefund waren Lungenstauung und Stauungsleber sowie vakuolisierte Hepatozyten. Die beobachteten Todesfälle waren vermutliche durch ZNS-Depression verursacht.
[C - 133 / RAR / 2008]

Die akut toxische Wirkung hoher Benzoldosen nach oraler und inhalativer Aufnahme zeichnet sich durch die narkotische Wirkung mit ZNS-Depression, Bewusstlosigkeit und gleichzeitiger Sensibilisierung des Herzens gegenüber Katecholaminen aus.
[C - 4 / DFG / 1992]


Reizwirkung



Augen
Testung am Kaninchenauge (2 Tropfen) verursachte mäßige Bindehautreizung und eine leichte, vorübergehende Hornhauttrübung.

Haut
Testung am Kaninchenohr (unverdünnte Flüssigkeit, 10-20 Auftragungen) führte zu Reizung mit Rötung, Ödem- und Blasenbildung, Hautablösung und mittelschwerer Nekrose.
[C - 150 / EHC / 1993; C - 4 / DFG / 1992; C - 137 / AEGLs / 2009]


Sensibilisierung



Zur sensibilisierenden Wirkung gibt es keine Daten aus Tierversuchen. Hinweise zu einer sensibilisierenden Wirkung beim Menschen liegen nicht vor. Die Erfahrungen aus der langjährigen industriellen bzw. gewerblichen Anwendung von Benzol lassen weder dermal noch inhalativ eine sensibilisierende Wirkung beim Menschen erwarten.
[C - 133 / EU-RAR / 2008; C - 137 / AEGL / 2009; C - 1 / BUA-Stoffberichte / 1988]


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Subakute, subchronische und chronische Toxizität



Organschäden und -funktionsstörungen
Unabhängig vom Aufnahmepfad steht im Tierversuch (mit Ratten, Mäusen, Hunden, Meerschweinchen, Katzen, Kaninchen) wie beim Menschen die Schädigung des Knochenmarks mit der damit verbundenen Veränderung des Blutbilds bei den nicht-kanzerogenen Wirkungen im Vordergrund. Als Folge einer vorherigen Schädigung des Knochenmarks kommt es auch zu Wirkungen auf das Immunsystem. Bei höheren Konzentrationen bzw. Dosierungen wurden darüber hinaus gelegentlich auch Veränderungen von Organgewichten und verminderte Gewichtszunahmen beobachtet.
Die niedrigste Konzentration (LOAEC) von Benzol in der Luft, bei der noch eine Wirkung beobachtet wurde, lag im Tierversuch bei 10 ppm (32 mg/m³; Verabreichung an Mäuse in mehreren Studien über Zeiträume zwischen 6 und 178 Tagen); bei oraler Aufnahme betrug die niedrigste Effektdosis (LOAEL) 25 mg/kg d (Verabreichung an Mäuse und Ratten über 103 Wochen).

Diese Konzentrationen bzw. Dosierungen verursachten bei Mäusen Anämie und Panzytopenie, im Knochenmark Verminderung oder Erhöhung der Zelldichte und Störungen der Zelldifferenzierung, in der Milz Verminderung der Lymphozytenzahl und Beeinträchtigung von deren Immunaktivität. Bei Ratten sind nur wenige hämatologische Daten verfügbar. Danach war die Leukozyten- und Lymphozytenzahl im Blut vermindert.
[C - 150 / EHC / 1993; C - 133 / RAR / 2008]

Krebserzeugende Wirkungen
Benzol hat sich in zahlreichen tierexperimentellen Studien bei oraler und inhalativer Aufnahme als krebserzeugend erwiesen. Beobachtet wurden in erster Linie Karzinome in verschiedenen Organen (wie beispielsweise Zymbaldrüse, Brustdrüse, Leber, Nasenrachenraum), Lymphome und Leukämien traten insbesondere in solchen Studien vermehrt auf, in denen die Tiere nicht lebenslang dem Benzol ausgesetzt waren.
Nach 16 Wochen Exposition von Mäusen des Stamms C57BL/6 gegenüber 300 ppm Benzol (6 h/d, 5 d/Woche) traten 150 Tage nach der Exposition die ersten Lymphome, später dann auch solide Tumoren auf. Bei einem anderen Mäusestamm (CBA/Ca) traten unter diesen Expositionsbedingungen ebenfalls vermehrt Lymphome auf, außerdem Tumoren in mehreren Organen. In einer weiteren Studie an diesem Stamm verursachten bereits 100 ppm Leukämien. Bei Ratten (Sprague-Dawley) verursachten 100 ppm bei lebenslanger Exposition außer Tumoren der Zymbaldrüse und der Leber ebenfalls Leukämien.
[D - 236 / Heinrich / 1999]

Genotoxische Wirkungen
Im Knochenmark von mehreren Versuchstierarten erzeugen Benzol und seine Metaboliten nach oraler und inhalativer Aufnahme genotoxische Veränderungen: Chromosomenveränderungen, Bildung von Mikrokernen und Schwesterchromatidaustausche.
Benzol überwindet die Plazentaschranke und kann bei Embryonen vermehrt Chromosomenveränderungen (Mikrokerne) verursachen.

In Standard-in-vitro-Untersuchungen mit Bakterien ließ Benzol mit und ohne Zusatz von Fremdstoffmetabolisierendem "S9-Mix" aus Säugerleber zur metabolischen Aktivierung keine mutagene Wirkung erkennen. Tests an Zellkulturen von Säugerzellen erbrachten uneinheitliche Befunde, lieferten aber Hinweise darauf, dass Benzol zu Veränderungen an den Chromosomen führen kann. Es wird angenommen, dass das Fehlen genotoxischer Wirkungen in vitro mit der mangelnden Fähigkeit dieser Systeme zur Bildung aktiver Benzolmetaboliten zusammenhängt. Für mehrere Metaboliten des Benzols konnten genotoxische Wirkungen in vitro festgestellt wurden.
[C - 150 / EHC / 1993; C - 133 / RAR / 2008]

Reproduktionstoxische Wirkungen
Fruchtbarkeitsstörungen
In Konzentrationen bzw. Dosierungen, die deutlich das Knochenmark schädigen und Krebs erzeugen, wurden in einigen Tierstudien leichte Veränderungen in Fortpflanzungsorganen (vermindertes Hodengewicht, Ovarialzysten) festgestellt.
[C - 133 / RAR / 2008]

Entwicklungstoxizität
In zahlreichen Studien mit trächtigen Versuchstieren wurden spezifische embryotoxische oder Missbildungen erzeugende Wirkungen nicht festgestellt. Beobachtet wurden aber eine Verzögerung der Fötusentwicklung (vermindertes Geburtsgewicht, verzögerte Verknöcherung) sowie Skelettvariationen (zusätzliche Rippen); die in diesen Versuchen eingesetzten Konzentrationen wirkten bereits toxisch auf die Muttertiere.

Außerdem wurde festgestellt, dass Benzol die Plazentaschranke passiert und auf diese Weise bei den Föten bzw. Neugeborenen wie bei erwachsenen Tieren zu Knochenmarksschäden führt. Bei Föten und Nachkommen von Mäusen, die vom 6. bis 15. Tag der Trächtigkeit 6 h/d gegenüber Benzol exponiert worden waren, fanden sich Hinweise darauf, dass schon 5 ppm Benzol nachweisbare Wirkungen auf das Knochenmark haben (Verminderung der Zahl von Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen).
[C - 133 / RAR / 2008; D - 236 / Heinrich / 1999]

Immunotoxische Wirkungen
Allergie / Pseudoallergie
Es liegen keine Daten vor.

Weitere immunotoxische Effekte
In Tierversuchen unterdrückte Benzol die Antikörperbildung in Milzzellen und verursachte eine Verringerung der Anzahl peripherer Lymphozyten. Weitere Effekte einer immunotoxischen Wirkung waren Veränderungen der Milzzellen, reduzierte B- und T-Vorläuferzellen in Milz und Knochenmark, eine Hemmung der B- und T-Zell-mitogenen Wirkung und eine Hemmung der zellulären Immunantwort auf Listeria Infektionen.
[C - 73 / Eikmann / 2005]

Neurotoxische Wirkungen
Nach akuter und subakuter inhalativer Exposition berichtete adverse neurologische Effekte umfassten eine Reduktion im Grip-strength-Test bei den Hinterbeinen und der evozierten elektrischen Aktivität im Gehirn sowie Verhaltensstörungen.
Die Wirkung von Benzol auf das Lernen wurde bei männlichen Sprague-Dawley Ratten untersucht, die 550 mg/kg Benzol mit Pflanzenöl i.p. am 9., 11. und 13. Tag nach der Geburt verabreicht bekamen. Die gegenüber Benzol exponierten Ratten hatten im Vergleich zu den Kontrolltieren eine signifikant beeinträchtigte Lernfähigkeit.
In einer anderen Studie bekamen Baumwollratten ab dem 47. Tag nach der Geburt isokalorisches Futter mit 4 oder 16% Rohprotein für eine 26-tägige Versuchszeit. Den Tieren wurde an 3 aufeinander folgenden Tagen 0, 100, 500 oder 1000 mg/kg Benzol in Pflanzenöl i.p. verabreicht. Die Verabreichung der ersten Dosis erfolgte am 15. bis 17. Tag der Versuchszeit. Während der Versuchszeit zeigten einzelne Ratten, die Futter mit niedrigem Proteingehalt erhalten hatten, direkt nach der Benzol-Exposition einen schweren Koordinationsverlust, der nach Expositionsende wieder abnahm.
Subchronische orale Exposition resultierte in Veränderungen des Anteils von Monoamin-Transmittern im Gehirn ohne behandlungsbezogene Verhaltensänderungen. Mäuse, die gegenüber 3 ppm Benzol für 2 h/d für insgesamt 30 Tage exponiert waren, zeigten erhöhte Gehalte von Acetylcholinesterase im Gehirn.
In-vitro-Studien legen nahe, dass Benzol einen direkten Effekt auf Gehirnzellen haben könnte. Bei primären Astrozyten-Zellkulturen aus dem Gehirn neugeborener Ratten, die mit 3, 6 oder 9 mmol/L Benzol für 1h behandelt worden sind, war die Aktivität der ATPase und Mg2+-ATPase dosisabhängig inhibiert.
[C - 136 / ATSDR / 2007]


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Quellen für Wirkungen beim Menschen und Toxikologische Daten

A - 21
C & L-Inventory
Datenbank zur Einstufung und Kennzeichnung (Classification & Labelling) angemeldeter und registrierter Stoffe
Harmonisierte Einstufungen nach CLP-Verordnung sowie Einstufungen von Herstellern und Importeuren
Datenbank-Hersteller: European Chemicals Agency, ECHA
zur Online Recherche im C&L Inventory
B - 4
CHEMINFO (Chemical Information Database)
Datenbank-Hersteller: Canadian Centre for Occupational Health and Safety, Hamilton, Ontario
http://www.ccohs.ca/products/cheminfo/
Available on the MSDS and CHEMpendium CD-ROMs
and on CCINFOweb (http://ccinfoweb.ccohs.ca)
(2009)
B - 9
IRIS (Integrated Risk Information System)
Datenbank-Hersteller: US Environmental Protection Agency, Washington, DC
https://www.epa.gov/iris
(2002, Toxicological Review of Benzene EPA/635/R-02/001F, 2003 IRIS Substance file)
C - 1
Beratergremium für Altstoffe (BUA)
der Gesellschaft Deutscher Chemiker (Hrsg.)
Bua-Stoffberichte
Stuttgart: Hirzel, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
Serie
(1988, Nr.24)
C - 4
Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG
Henschler D, Greim H, Hartwig A (Hrsg.)
Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe: toxikologisch-arbeitsmedizinische Begründungen von MAK-Werten
Weinheim: Wiley-VCH
Loseblattsammlung
Online: http://onlinelibrary.wiley.com/book/10.1002/3527600418/topics
(1992)
C - 6
IARC, International Agency for Research on Cancer (Hrsg.)
IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans
Lyon: IARC Press
Serie
www.iarc.fr
Online: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/PDFs/index.php
Listen der bisher evaluierten Stoffe sortiert nach CAS-Nummer, Stoffname oder Einstufung
unter: http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php
(2012)
C - 7
Wichmann HE, Schlipköter HW, Fülgraff G (Hrsg.)
Handbuch der Umweltmedizin: Toxikologie, Epidemiologie,
Hygiene, Belastungen, Wirkungen, Diagnostik, Prophylaxe
Landsberg: Ecomed Verlagsgesellschaft 1992 ff.
Loseblattsammlung
(2000, Organische Verbindungen/Benzol)
C - 73
Eikmann T, Heinrich U, Heinzow B (Hrsg.)
Gefährdungsabschätzung von Umweltschadstoffen: ergänzbares Handbuch
toxikologische Basisdaten und ihre Bewertung
Berlin: Erich Schmidt Verlag 1999 ff.
Loseblattsammlung
(2005)
C - 133
European Chemicals Agency, ECHA
Existing-Substances Risk-Assessment Reports (RAR)
(Ex-European Chemical Bureau, Joint Research Centre (JRC), European Commission, Ispra)
Information from the Existing Substances Regulation (ESR)
Online: https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/information-from-existing-substances-regulation
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ATSDR, Agency for Toxic Substances and Disease Registry
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Online: https://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/index.asp
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Serie http://www.inchem.org/pages/ehc.html
(1993, Nr. 150)
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World Health Organization, Regional Office for Europe (Hrsg.)
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Wahrendorf J, Becher H
Quantitative Risikoabschätzungen für ausgewählte Umweltkanzerogene
Forschungsbericht 10606067, UBA Berichte 1/1990
Berlin: Erich Schmidt Verlag 1990
C - 319
Ministerium für Umwelt, Raumordnung und Landwirtschaft des Landes NW (Hrsg.)
Krebsrisiko durch Luftverunreinigungen - Entwicklung von "Beurteilungsmaßstäben für kanzerogene Luftverunreinigungen" im Auftrage der Umweltministerkonferenz Länderausschuss für Immissionsschutz (LAI)
Düsseldorf: 1992
D - 236
Heinrich U, Mangelsdorf I, Boehncke A et al.
Durchführung eines Risikovergleiches zwischen Dieselmotoremissionen und Ottomotoremissionen hinsichtlich ihrer kanzerogenen und nicht-kanzerogenen Wirkungen
UBA-Berichte 1999, UBA FB 99 033. Umweltbundesamt. Erich Schmidt Verlag, Berlin
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Schulz Th, Degen G, Foth H et al.
Zur Bedeutung von genetischen Polymorphismen von fremstoff-metabolisierenden Enzymen in der Toxikologie
Stellungnahme der Beratungskommission der Sektion Toxikologie der Deutschen Gesellschaft für experimentelle
und klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT)
Umweltmedizin in Forschung und Praxis, 2002 7 S.232-246
D - 238
Woitowitz H J, Thielmann HW, Norpoth K et al.
Benzol als Ausnahmekanzerogen in der Prävention und seine gentoxischen Folgen:
Toxikologische, arbeitsmedizinische und sozialmedizinische Aspekte
Zentralbl. Arbeitsmed., 2003 53 S.126-150
D - 869
Bund/Länder-Arbeitsgemeinschaft Immissionsschutz (LAI)
"Bewertung von Schadstoffen, für die keine Immissionswerte festgelegt sind - Orientierungswerte für die Sonderfallprüfung und für die Anlagenüberwachung sowie Zielwerte für die langfristige Luftreinhalteplanung unter besonderer Berücksichtigung der Beurteilung krebserzeugender Luftschadstoffe", 2004
Online: http://www.lanuv.nrw.de/fileadmin/lanuv/gesundheit/pdf/LAI2004.pdf
D - 986
Bundesministerium für Arbeit und Soziales, BMAS
Merkblatt zur Berufskrankheit Nr. 1318
Erkrankungen des Blutes, des blutbildenden und des lymphatischen Systems durch Benzol
Bekanntmachung des BMAS vom 30.12.2009 - IVa4-45222-1318 - GMBl. 5/6/2010 S.94ff.
Online: https://www.baua.de/DE/Angebote/Rechtstexte-und-Technische-Regeln/Berufskrankheiten/Merkblaetter.html
D - 987
Ärztliche Sachverständigenbeirat "Berufskrankheiten"
Wissenschaftliche Begründung zur Berufskrankheit Nummer 1318
Erkrankungen des Blutes, des blutbildenden und des lymphatischen Systems durch Benzol
Bekanntmachung des BMAS vom 1. September 2007 - IVa 4-45222 - GMBl 49-51/2007, S.974 ff.
Online: https://www.baua.de/DE/Angebote/Rechtstexte-und-Technische-Regeln/Berufskrankheiten/pdf/Begruendung-1318.pdf

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